我们知道，病毒主要由核酸和蛋白质外壳组成，新冠病毒COVID-19也不例外。如果有个“照妖镜”，能够全方位展现病毒的结构，找到它们防御系统中的薄弱环节，进而阻碍、击破其作用过程，问题就能够迎刃而解。

 

　　就在上周，DeepMind公司以其精确的人工智能预测，撼动了整个蛋白质结构界。与此同时，石溪大学（纽约州立大学石溪分校）开发的新计算工具，有助于表征蛋白质结构，并确定针对新型冠状病毒的新疗法。

 

　　该研究团队首先利用一种名为MELD的算法，来确定冠状病毒未知蛋白的3D形状。目前为止，病毒的29种蛋白质中，只有3种被彻底解释；而德克萨斯州高级计算中心(TACC)的Frontera超级计算机，使得迪尔及其团队对另外19种蛋白质结构的预测成为可能。而其中的每一个，都可以作为新药开发的切入口。

 

　　COVID-19感染人体细胞的CMP建模

 

　　图｜LucyFallon,LauferCenter

 

　　走进有趣的大分子：蛋白质

 

　　过去五十年里，我们已经了解了很多关于蛋白质的秘密——它们是如何工作的、它们与什么相互作用、它们的作用机制是什么。第一个三维蛋白质结构始于上世纪70年代，而今天，我们已经拥有了包含成千上万种蛋白质的生物大分子3D结构的全球数据库。

 

　　听起来很厉害？远远不够。

 

　　因为3D结构通常不足以真正了解蛋白质的功能，石溪大学劳弗物理和定量生物学中心主任、美国国家科学院院士肯·迪尔（KenDill）用了一个巧妙的比喻：“这就好像有人在问汽车的工作原理，然后一名机械师打开了汽车的引擎盖说，‘喏，这个发动机，就是它的工作原理’。”

 

　　KenDill图｜quantamagazine

 

　　几十年来，计算机模拟通过设置这些三维分子的机器运动，已经建立并增加了对蛋白质行为的理解。分析他们的能量状况、相互作用和动力特征，使我们更加了解这些大分子的“生命源动力”。

 

　　“我们期望脚踏实地解决这样一个问题：它究竟是怎么工作的？而不只是，它看起来如何？”迪尔说，“这就是为什么，我们想要首先了解蛋白质的结构。而它最大的应用之一就是药物的研发。”迪尔和他的同事卡洛斯·西默林（CarlosSimmerling）和埃米利亚诺·布里尼（EmilianoBrini），于2020年11月在《Nature》杂志上发表文章，分享了他们对该领域发展的看法——

 

　　CarlosSimmerling（右）和EmilianoBrini（左）

 

　　“计算分子物理学是一个越来越强大的工具，用以讲述蛋白质分子发生作用的故事。”他们写到，“力场、增强取样方法和加速器方面的系统性改进，使得计算分子物理学能够解决重要生物作用过程的时间尺度问题…以这种速度来看，在接下来的25年里，我们将实现在十几分钟里，讲述在一个细菌细胞中蛋白质分子的生命周期故事。”

 

　　超速模拟技术究竟是什么？

 

　　然而，在第一个蛋白质动态模型出现几十年后，计算生物物理学家仍然面临着重大挑战——为了有用，模拟需要精确；为了精确，模拟需要一个原子一个原子、一飞秒一飞秒地进行（1飞秒=10-12秒）。为了匹配重要的时间尺度，模拟必须超过数微秒或毫秒，也就是数百万个时间步骤。

 

　　迪尔补充到：“相对而言，尽管计算分子物理学发展迅速，但这还不足以带我们进入所需要看到的时间、大小和运动范围。”

 

　　研究人员用这种方法来理解蛋白质的主要方法之一，叫做分子动力学。自2015年以来，在美国国立卫生研究院和国家科学基金会的支持下，迪尔和他的团队一直致力于加快分子动力学的模拟速度。他们的方法称为MELD，通过提供关于被研究系统的模糊但重要的信息来加速这一过程。

 

　　MELD和CPI的运作形式图｜ResearchGate

 

　　迪尔将该方法比作寻宝。他们没有要求某个人去漫无目的地寻找宝藏，而是提供了一张带有线索的地图：“它要么在芝加哥附近，要么在爱达荷州附近。”对于蛋白质来说，我们可以把“寻宝”理解成，告诉模拟系统一个氨基酸链的一部分靠近链的另一部分。这种搜索领域的缩小，可以显著加快模拟速度(有时要快1000倍以上)，使得新颖的研究成为可能，并提供新的见解。

 

　　COVID-19的蛋白质结构预测

 

　　说回顽固的新冠病毒COVID-19，我们在开头所说的“照妖镜”，其实就是3D模型，药物的研发是生物物理模型最重要的应用之一。病毒或细菌的3D模型有助于识别其防御系统中的薄弱环节，而分子动力学模拟可以确定哪些小分子可以与这些攻击者结合，就无需在实验室中测试所有的结合可能性，提高其工作质量。

 

　　“几乎每个人都放弃了其它研究，选择攻克新冠病毒。”迪尔回忆到。

 

　　过程并没有想象中顺利。研究团队采取的第一步，是利用MELD方法来确定冠状病毒未知蛋白的3D形状。目前为止，病毒的29种蛋白质中，只有3种被彻底解决了。“大多数蛋白质结构尚不清楚，这对于药物研发来说不是一个好的开始。”迪尔转而问到，”我们能预测未知的结构吗？这是我们用Frontera的主要目的。”

 

　　德克萨斯州高级计算中心(TACC)的Frontera超级计算机，是世界各大学范围内运行速度最快的。这使得迪尔及其团队对另外19种蛋白质结构的预测成为可能。而其中的每一个，都可以作为新药开发的切入口。他们已经公开了其结构预测结果，并正在与团队合作以实验方式测试其预测准确性。

 

　　图｜EmilianoBrini,LauferCenter

 

　　石溪大学劳弗中心小组预测的小分子药物（绿色）与其靶蛋白（灰色）的结合姿势。预测的结构与在实验观察中的结构高度相似。

 

　　虽然这场“疫苗竞赛”就快宣布胜利者了，但第一轮疫苗、药物和治疗都只是康复的起点。与艾滋病病毒一样，第一批研发的药物可能不会对所有人都有效，或者在未来会被更有效、副作用更少的药物超越。迪尔和他的劳弗中心团队正在进行长期的研究，希望找到比已经研发的药物更有希望的靶点和机制。

 

　　此外，石溪大学劳弗中心的研究团队还致力于，通过Frontera扫描数百万种可商购的小分子以对抗COVID-19的功效，来缩短发现新药的时间；研究一种有趣的细胞蛋白，被称为PROTAC，该蛋白指导人类细胞的“垃圾收集蛋白”，来收集那些通常不会去除的特定靶蛋白。

 

　　每一个蛋白质都藏着一个特殊的故事，迪尔、布里尼和同事们，正在构建和应用有助于阐明这些故事的工具。“在蛋白质科学中存在一些问题，我们认为真正的挑战是如何正确理解其中的物理和数学问题。”迪尔总结到，“我们正在新型冠状病毒肺炎里验证这一假设。”

 

　　由2013年诺贝尔化学奖得主瓦谢尔领衔、以“生物预言家”为主题的世界顶尖科学家计算生物峰会，讨论了如何通过计算机更好地了解癌症或者新冠疫情等疾病，并在此基础上设计出新的药品。