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为什么研究蛋白质对抗击新冠疫情很重要?破解蛋白质就能攻克新冠
 [打印]添加时间:2020-12-08   有效期:不限 至 不限   浏览次数:1349
     为什么研究蛋白质对抗击新冠疫情很重要?
    我们知道,病毒主要由核酸和蛋白质外壳组成,新冠病毒COVID-19也不例外。如果有个“照妖镜”,能够全方位展现病毒的结构,找到它们防御系统中的薄弱环节,进而阻碍、击破其作用过程,问题就能够迎刃而解。
    就在上周,DeepMind公司以其精确的人工智能预测,撼动了整个蛋白质结构界。与此同时,石溪大学(纽约州立大学石溪分校)开发的新计算工具,有助于表征蛋白质结构,并确定针对新型冠状病毒的新疗法。
    该研究团队首先利用一种名为MELD的算法,来确定冠状病毒未知蛋白的3D形状。目前为止,病毒的29种蛋白质中,只有3种被彻底解释;而德克萨斯州高级计算中心(TACC)的Frontera超级计算机,使得迪尔及其团队对另外19种蛋白质结构的预测成为可能。而其中的每一个,都可以作为新药开发的切入口。
    COVID-19感染人体细胞的CMP建模
    图|LucyFallon,LauferCenter
    走进有趣的大分子:蛋白质
    过去五十年里,我们已经了解了很多关于蛋白质的秘密——它们是如何工作的、它们与什么相互作用、它们的作用机制是什么。第一个三维蛋白质结构始于上世纪70年代,而今天,我们已经拥有了包含成千上万种蛋白质的生物大分子3D结构的全球数据库。
    听起来很厉害?远远不够。
    因为3D结构通常不足以真正了解蛋白质的功能,石溪大学劳弗物理和定量生物学中心主任、美国国家科学院院士肯·迪尔(KenDill)用了一个巧妙的比喻:“这就好像有人在问汽车的工作原理,然后一名机械师打开了汽车的引擎盖说,‘喏,这个发动机,就是它的工作原理’。”
    KenDill图|quantamagazine
    几十年来,计算机模拟通过设置这些三维分子的机器运动,已经建立并增加了对蛋白质行为的理解。分析他们的能量状况、相互作用和动力特征,使我们更加了解这些大分子的“生命源动力”。
    “我们期望脚踏实地解决这样一个问题:它究竟是怎么工作的?而不只是,它看起来如何?”迪尔说,“这就是为什么,我们想要首先了解蛋白质的结构。而它最大的应用之一就是药物的研发。”迪尔和他的同事卡洛斯·西默林(CarlosSimmerling)和埃米利亚诺·布里尼(EmilianoBrini),于2020年11月在《Nature》杂志上发表文章,分享了他们对该领域发展的看法——
    CarlosSimmerling(右)和EmilianoBrini(左)
    “计算分子物理学是一个越来越强大的工具,用以讲述蛋白质分子发生作用的故事。”他们写到,“力场、增强取样方法和加速器方面的系统性改进,使得计算分子物理学能够解决重要生物作用过程的时间尺度问题…以这种速度来看,在接下来的25年里,我们将实现在十几分钟里,讲述在一个细菌细胞中蛋白质分子的生命周期故事。”
    超速模拟技术究竟是什么?
    然而,在第一个蛋白质动态模型出现几十年后,计算生物物理学家仍然面临着重大挑战——为了有用,模拟需要精确;为了精确,模拟需要一个原子一个原子、一飞秒一飞秒地进行(1飞秒=10-12秒)。为了匹配重要的时间尺度,模拟必须超过数微秒或毫秒,也就是数百万个时间步骤。
    迪尔补充到:“相对而言,尽管计算分子物理学发展迅速,但这还不足以带我们进入所需要看到的时间、大小和运动范围。”
    研究人员用这种方法来理解蛋白质的主要方法之一,叫做分子动力学。自2015年以来,在美国国立卫生研究院和国家科学基金会的支持下,迪尔和他的团队一直致力于加快分子动力学的模拟速度。他们的方法称为MELD,通过提供关于被研究系统的模糊但重要的信息来加速这一过程。
    MELD和CPI的运作形式图|ResearchGate
    迪尔将该方法比作寻宝。他们没有要求某个人去漫无目的地寻找宝藏,而是提供了一张带有线索的地图:“它要么在芝加哥附近,要么在爱达荷州附近。”对于蛋白质来说,我们可以把“寻宝”理解成,告诉模拟系统一个氨基酸链的一部分靠近链的另一部分。这种搜索领域的缩小,可以显著加快模拟速度(有时要快1000倍以上),使得新颖的研究成为可能,并提供新的见解。
    COVID-19的蛋白质结构预测
    说回顽固的新冠病毒COVID-19,我们在开头所说的“照妖镜”,其实就是3D模型,药物的研发是生物物理模型最重要的应用之一。病毒或细菌的3D模型有助于识别其防御系统中的薄弱环节,而分子动力学模拟可以确定哪些小分子可以与这些攻击者结合,就无需在实验室中测试所有的结合可能性,提高其工作质量。
    “几乎每个人都放弃了其它研究,选择攻克新冠病毒。”迪尔回忆到。
    过程并没有想象中顺利。研究团队采取的第一步,是利用MELD方法来确定冠状病毒未知蛋白的3D形状。目前为止,病毒的29种蛋白质中,只有3种被彻底解决了。“大多数蛋白质结构尚不清楚,这对于药物研发来说不是一个好的开始。”迪尔转而问到,”我们能预测未知的结构吗?这是我们用Frontera的主要目的。”
    德克萨斯州高级计算中心(TACC)的Frontera超级计算机,是世界各大学范围内运行速度最快的。这使得迪尔及其团队对另外19种蛋白质结构的预测成为可能。而其中的每一个,都可以作为新药开发的切入口。他们已经公开了其结构预测结果,并正在与团队合作以实验方式测试其预测准确性。
    图|EmilianoBrini,LauferCenter
    石溪大学劳弗中心小组预测的小分子药物(绿色)与其靶蛋白(灰色)的结合姿势。预测的结构与在实验观察中的结构高度相似。
    虽然这场“疫苗竞赛”就快宣布胜利者了,但第一轮疫苗、药物和治疗都只是康复的起点。与艾滋病病毒一样,第一批研发的药物可能不会对所有人都有效,或者在未来会被更有效、副作用更少的药物超越。迪尔和他的劳弗中心团队正在进行长期的研究,希望找到比已经研发的药物更有希望的靶点和机制。
    此外,石溪大学劳弗中心的研究团队还致力于,通过Frontera扫描数百万种可商购的小分子以对抗COVID-19的功效,来缩短发现新药的时间;研究一种有趣的细胞蛋白,被称为PROTAC,该蛋白指导人类细胞的“垃圾收集蛋白”,来收集那些通常不会去除的特定靶蛋白。
    每一个蛋白质都藏着一个特殊的故事,迪尔、布里尼和同事们,正在构建和应用有助于阐明这些故事的工具。“在蛋白质科学中存在一些问题,我们认为真正的挑战是如何正确理解其中的物理和数学问题。”迪尔总结到,“我们正在新型冠状病毒肺炎里验证这一假设。”
    由2013年诺贝尔化学奖得主瓦谢尔领衔、以“生物预言家”为主题的世界顶尖科学家计算生物峰会,讨论了如何通过计算机更好地了解癌症或者新冠疫情等疾病,并在此基础上设计出新的药品。